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Contribution des mutations des gènes SFTPA1 et SFTPA2 aux pneumopathies interstitielles diffuses et cancers pulmonaires
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Edité par CCSD -
National audience. IntroductionLes pneumopathies interstitielles diffuses (PID) sont un groupe hétérogène de pathologies pulmonaires rares et sévères. Parmi elles, une cause génétique est retrouvée chez environ 2% des formes sporadiques et jusqu’à 20% des formes familiales. Les gènes le plus souvent en cause sont ceux du complexe des télomérases, suivis des gènes du système du surfactant alvéolaire. Les mutations des gènes du surfactant SFTPA1 et SFTPA2 qui codent pour les protéines du surfactant (SP)-A (SP-A1 et SP-A2) ont été impliqués dans de rares formes familiales de PID associées à des cancers pulmonaires. Le but de cette étude étaitd’évaluer la contribution des mutations des gènes SFTPA1 et SFTPA2 dans une large cohorte de patients adultes présentant une PID.Matériel et méthodesLes patients ont été recrutés et inclus de façon prospective au sein de la filière de soins pour les maladies respiratoires rares RespiFIL. Les patients présentant une mutation dans un gène du complexe des télomérases et/ou une mutation dans l’un des autres gènes du système du surfactant (SFTPB, SFTPC, ABCA3, NKX2-1) ont été exclus. Les exons et les régions introniques flanquantes de SFTPA1 et SFTPA2 ont été analysés. Les variations retrouvées dans ces gènes ont été étudiées in silico et des tests fonctionnels incluant la production et la sécrétion des protéines SP-A dans des modèles cellulaires adaptés sont en cours.RésultatsAu total, 175 patients indépendants ont été inclus. Onze variations hétérozygotes, ont été identifiées : 2 dans SFTPA1 et 9 dans SFTPA2. Les données in silico sont en faveur de leur caractère pathogène. Dix des 11 variations impliquent des acides aminés conservés localisés dans le domaine de reconnaissance des carbohydrates de SP-A, domaine fonctionnel très conservé au cours de l’évolution. Ces mutations ont été identifiées chez 13 (7,4%) patients, 9 hommes et 4 femmes. Ces patients avaient un âge moyen au début des symptômes de 51 ans [29-69]. Pour 77% des patients, la PID était familiale, et un antécédentpersonnel ou familial de cancer pulmonaire était présent chez 54% des patients. Les patients présentant une mutation d’un de ces gènes présentaient un risque majoré de cancer pulmonaire : OR=8,34 [2,54-27,32], p=0,0005. Dans cette populationd’étude, la probabilité de retrouver une mutation de SFTPA1 ou SFTPA2 chez un patient présentant une PID associée à un antécédent personnel ou familial de cancer pulmonaire, et/ou une forme familiale de PID était significativement plus importante.Discussion et conclusion Une expression altérée de SP-A pourrait contribuer à la physiopathologie des PID. Les données rapportées dans cette étudesuggèrent que les patients présentant une forme familiale de PID et/ou une association à un cancer pulmonaire ont un risque380 majoré d’être porteur de mutations des gènes SFTPA1 ou SFTPA2. Ces anomalies génétiques soulèvent des questions délicates quant au conseil génétique et au suivi à long terme de ces patients
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