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Des imidazopyridazines ciblant la TgCDPK1 diminuent fortement l’infection par Toxoplasma gondii dans un modèle murin de toxoplasmose congénitale
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Edité par CCSD -
Session SP1.1 : Agents antimicrobiens. National audience. Introduction et objectifs : En France, la toxoplasmose congénitale (2,5/10000 naissances) est la deuxième cause de malformations après la trisomie 21. Lors d’une contamination foetale avérée par amniocentèse, le traitement quotidien associe sulfadiazine et pyriméthamine ciblant le métabolisme des folates, ce qui peut entrainer des effets secondaires graves. Malgré cette prévention, un taux de transmission non négligeable persiste (200 cas/an). Dans 10% des cas, les enfants présentent des manifestations neurologiques ou oculaires, ou encore un retard psychomoteur. Il est donc important de développer de nouveaux traitements plus spécifiques du parasite et moins toxiques. Matériels et méthodes : Dans ce contexte, nous avons conçu et synthétisé des imidazo[1,2-b]pyridazines ciblant la calcium-dependent protein kinase 1 de T. gondii (TgCDPK1), une enzyme sans homologue chez les mammifères et indispensable à l’invasion des cellules hôtes par la forme tachyzoïte. Ces inhibiteurs ou leur forme salifiée ont été testés in vitro sur la prolifération des tachyzoïtes, et in vitro sur la réduction de la charge parasitaire dans un modèle de toxoplasmose aiguë (période d’infection de 7 jours) ou dans un modèle de toxoplasmose congénitale (infection à mi-gestation). Résultats, discussion et conclusion : La forme salifiée d’imidazo[1,2-b]pyridazines capables d’inhiber l’enzyme et la prolifération des tachyzoïtes in vitro à des concentrations de l’ordre du sub-micromolaire [1], a permis de diminuer de plus de 90% la charge parasitaire cérébrale et pulmonaire dans un modèle de toxoplasmose aiguë [2]. Dans un contexte gestationnel, le traitement par voie intrapéritonéale a induit une réduction du nombre de parasites de plus de 95% dans le cerveau et les poumons des femelles adultes et d’environ 60% dans les foetus. Le traitement par voie orale a induit une réduction du nombre de parasites de plus de 90% dans le cerveau et de 50% dans les poumons des femelles adultes et de plus de 95% dans les foetus. Ces résultats montrent que les imidazo[1,2-b]pyridazines sont des molécules prometteuses en alternative thérapeutique de la toxoplasmose congénitale humaine.
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