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Des imidazo[1,2-b]pyridazines ciblant la CDPK1 comme nouvelle chimiothérapie anti-toxoplasmose
Archive ouverte
Edité par CCSD -
Session: Toxoplasma et Toxoplasmose. International audience. Le traitement de référence de la toxoplasmose est une association pyriméthamine-sulfamide. Ces molécules ne sont pas spécifiques du parasite et présentent une toxicité importante. Il est donc indispensable de trouver des alternatives thérapeutiques. Dans ce contexte, l’enzyme CDPK1 (calcium-dependent protein kinase 1) absente chez les mammifères, représente une cible thérapeutique particulièrement intéressante. Le site ATP de cette kinase se caractérise par un « gatekeeper » (résidu contraignant l’accès à une large poche hydrophobe adjacente au site ATP) de petite taille (acide aminé glycine), ce qui permet le développement d’inhibiteurs volumineux hautement sélectifs. Parmi la vingtaine d’imidazo[1,2-b]pyridazines précédemment synthétisées (Moine et al. 2015), les trois molécules les plus efficaces sur la TgCDPK1 et sur le parasite in vitro ont été synthétisées sous forme de sels pour faciliter leur administration in vivo. Des souris ont été traitées par voie intra-péritonéale pendant 4, 7 ou 8 jours avec 25 ou 50 mg/kg de chaque inhibiteur et infectées par la souche ME-49 (voie i.p.) le même jour ou un jour après le début du traitement. Les trois inhibiteurs ont réduit de plus de 90% la charge parasitaire dans les poumons et le cerveau des souris infectées avec une efficacité similaire entre les différentes conditions de traitement. Les imidazo[1,2-b]pyridazines se sont avérées plus efficaces que la pyriméthamine seule à 10 mg/kg. Le dosage de marqueurs hépatiques et rénaux indique que les imidazo[1,2-b]pyridazines n’induisent pas de toxicité aiguë. Ces résultats montrent qu’une nouvelle chimiothérapie anti-toxoplasmose à base d’imidazo[1,2-b] pyridazines pourrait être envisagée.
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