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Réponse du micro-environnement tumoral mammaire à la vitamine D et/ou à l’exercice
Archive ouverte
Edité par CCSD -
International audience. Introduction : Divers facteurs vont influencer le cancer mammaire et son développement tels que l’obésité, le statut en vitamine D et l’activité physique. Si la surproduction d’estrogènes associée à l’excès de masse grasse favorise la tumorigenèse en période de post-ménopause, un statut optimal en vitamine D et une activité physique la limite en réduisant l’inflammation, le stress oxydant et en recrutant des cellules de l’immunité cytotoxique tels que les cellules NK. L’objectif de cette étude est d’étudier in vivo l’impact d’une supplémentation en vitamine D associée ou non à un exercice imposé sur la réponse du micro-environnement tumoral.Matériel et méthodes : 44 souris C57BL/6 âgées de 9 mois, ovariectomisées et soumises à un régime riche en lipide, ont été randomisées en 4 groupes supplémentés ou non en vitamine D (HF et HF+D) et/ou soumises à un exercice imposé d’intensité modérée de course sur tapis roulant (HF+Ex et HF+D+Ex). A la semaine 8, des cellules tumorales mammaires syngéniques EO771 ont été implantées dans la 4ème paire de glande mammaire. A l’issue de 6 semaines de croissance tumorale, l’infiltrat immunitaire a été caractérisé par une approche phénotypique en cytométrie en flux. L’expression des gènes caractéristiques des cellules immunitaires, des acteurs du métabolisme de la vitamine D ont été analysés. Le stress oxydant a été étudié via la mesure de l’activité des différentes enzymes associées. Les effets de la supplémentation en vitamine D et/ou de l’exercice ont été exprimés en moyenne ± écart-type et analysés par une ANOVA 2 voies suivie d’un test de Tukey.Résultats : La concentration en vitamine D sérique augmente significativement chez les souris des groupes supplémentés (effet vitamine D : p=0,0032 ; HF : 63,2±26,7 ; HF+D : 106,3±17,3 ; HF+Ex : 63,5±19,7 ; HF+D+Ex : 83,7±27,2 ng/mL) validant ainsi l’expérience. Au niveau intra-tumoral, ni la supplémentation en vitamine D ni l’exercice imposé ne modulent les proportions des sous populations immunitaires. L’exercice entraine l’augmentation de gènes spécifique des différentes populations immunitaires (effet exercice : p < 0,05). Parmi eux on retrouve les gènes Cd8a, spécifique des Lymphocytes TCD8+ (HF : 1±0,14 ; HF+D : 0,81±0,11 ; HF+Ex : 1,22±0,29 ; HF+D+Ex : 1,40±0,22), Eomes, spécifique des cellules NK (HF : 1±0,15 ; HF+D : 1,11±0,19 ; HF+Ex : 1,61±0,26 ; HF+D+Ex : 2,37±0,39) et Nos2, spécifique des cellules M1 (HF : 1±0,37 : HF+D : 0,74±0.36 ; HF+Ex : 1,81±0,34 ; HF+D+Ex : 1,91±0,51). L’exercice et la vitamine D, sans interagir entre eux, augmentent significativement l’expression de divers gènes (effet exercice et effet vitamine D : p < 0,05) tel que Tnfr spécifique des TCD8+ (HF : 1±0,21 ; 1,58±0,57 ; 1,89±0,45 ; HF+D+Ex : 2,62±0,35) et Dx5 spécifique des cellules NK (HF : 1±0,12 ; HF+D : 1,40±0,48 ; HF+Ex : 1,44±0,41 ; HF+D+Ex : 2,16±0,28) mais diminue significativement le ratio Tnfr/Foxp3 (HF : 1±0,45 ; HF+D : 0,91±0,30 : HF+Ex : 0,48±0,21 ; HF+D+Ex : 0,82±0,21). Enfin, l’interaction entre les deux facteurs diminue significativement le ratio Cd8a/Foxp3 (HF : 1±0,65 ; HF+D : 0,46±0,27 ; HF+Ex : 0,31±0,09 ; HF+D+Ex : 0,44±0,09 ; p<0,05). Au niveau du stress oxydant, les activités enzymatiques de la GST, GR et GPx ne sont pas modulées par les 2 facteurs, mais la vitamine D tend à augmenter l’expression du gène Caspase3 (effet vitamine D : p=0,0701 ; HF : 1±0,13 ; HF+D : 1,54±0,53 ; HF+Ex : 0,98±0,16 ; HF+D+Ex : 1,18±0,24). Enfin, les facteurs modulent les acteurs du métabolisme de la vitamine au sein de la tumeur, avec une augmentation significative (p<0,05) de l’expression de Vdr (HF : 1±0,19 ; HF+D : 2,6±0,38 ; HF+Ex : 2,28±0,39 ; HF+D+Ex : 2,25±0,27), Cyp24a1 (HF : 1±0,59 ; HF+D : 8,39±2,58 ; HF+Ex : 10,21±5,24 ; HF+D+Ex : 10,22±3,86) par la vitamine D et l’exercice et une augmentation de l’expression de Cyp27b1 (HF : 1±0,27 ; HF+D : 2,39±0,27 ; HF+Ex : 1,75±0,39 ; HF+D+Ex : 1,99±0,36) par la vitamine D.Conclusion : Dans ce modèle expérimental, la supplémentation en vitamine D et l’exercice n’influent pas sur la proportion des cellules immunitaire du micro-environnement mais modulent l’expression des gènes spécifiques des sous-population immunitaire. Cependant, la surexpression de Cyp24a1, enzyme responsable de l’inactivation de la vitamine D, et une activité physique spontanée élevée masquent certains effets immuno-modulateurs attendus ainsi que son effet antiprolifératif direct. Des études complémentaires doivent être réalisées afin de déterminer plus précisément l’intérêt d’un apport en vitamine D en situation de carcinogenèse tumorale.
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