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Genomics of metastatic renal cell carcinoma : therapeutic implications. Génomique des métastases de cancer du rein : implications thérapeutiques
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Edité par CCSD -
Clear-cell renal cell carcinomas (ccRCCs) are malignant tumors with high metastatic potential, since more than 50% of patients develop metastases, either at initial diagnosis or at the moment of disease relapse. Anti-angiogenic drugs and more recently immunotherapies, have improved the prognosis of metastatic RCCs However, almost all patients develop resistance to these treatments, with a median survival up to 30 months. Resistance mechanisms remain largely to be deciphered, but intra-tumor heterogeneity may explain some of the clinical resistances observed. Intra-tumor heterogeneity of RCCs has been characterized at molecular level in primary tumors, with evidence of sub-clonal spatial heterogeneity. In addition, metastases derive from selected aggressive clones that have acquired resistance to first line treatment with some gene abnormalities that expand from primary tumors to metastases. These metastatic clones, which might be a minority in the primary tumor, are precisely those on which genomic analyses need to be done to optimally guide targeted therapies of metastatic RCCs. There are still limited genomic data obtained from metastatic samples.In this thesis, we did the first meta-analysis on RCC genomic data obtained from primary tumours and metastases, to assess gene mutation and copy number alteration prevalence. After that we characterized metastatic RCCs through whole-genome analyses of metastatic formalin-fixed samples. Using OncoScan® technology, we identified several unexpected alterations including a pL1575P NOTCH1 mutation that we intended to better characterize for translational purpose. Uing CB-103 designed to block GSI-insensitive dominant active forms of NOTCH1-ICD to treat xenograft models of metastatic ccRCC, we achieved a strong antitumor effect, particularly when this drug was combined with sunitinib. CB-103 is currently being evaluated in phase II clinical trials for refractory LAL-T, advanced adenoid cystic carcinomas and hormone-resistant breast cancers, with acceptable toxicity profile. This work opens the way for further clinical trials in patients with metastatic ccRCCs. . Les carcinomes à cellules rénales, aussi dits à cellules claires (ccRCC), sont des tumeurs malignes présentant un potentiel métastatique élevé, car plus de 50% des patients développent des métastases, soit au diagnostic initial ou lors de la rechute de la maladie. Les médicaments anti-angiogéniques et plus récemment les immunothérapies ont amélioré le pronostic des ccRCC métastatiques. Cependant, presque tous les patients développent une résistance à ces traitements, avec une survie médiane allant jusqu'à 30 mois. Les mécanismes de résistance restent largement à décrypter, mais l'hétérogénéité intra-tumorale pourrait expliquer certaines des résistances cliniques observées. L'hétérogénéité intra-tumorale des ccRCC a été caractérisée au niveau moléculaire dans les tumeurs primaires, avec des preuves d'une hétérogénéité spatiale sous-clonale. De plus, les métastases proviennent de clones agressifs sélectionnés qui ont acquis une résistance au traitement de première ligne avec certaines anomalies génétiques qui se propagent des tumeurs primaires aux métastases. Ces clones métastatiques, qui peuvent être minoritaires dans la tumeur primaire, sont précisément ceux sur lesquels des analyses génomiques doivent être effectuées pour guider de manière optimale les thérapies ciblées des ccRCC métastatiques. Il existe encore peu de données génomiques obtenues à partir d'échantillons métastatiques. Dans ce travail de Thèse, nous avons effectué la première méta-analyse des données génomiques des ccRCC obtenues à partir de tumeurs primaires et de métastases, afin d'évaluer la prévalence des mutations géniques et des altérations du nombre de copies. Ensuite, nous avons caractérisé les ccRCC métastatiques grâce à des analyses du génome entier réalisées sur des échantillons métastatiques fixés au formol. En utilisant la technologie OncoScanTM, nous avons identifié plusieurs altérations inattendues, dont une mutation NOTCH1 pL1575P que nous avons caractérisée à des fins translationnelles. En choisissant CB-103 conçu pour bloquer les formes actives dominantes de NOTCH1-ICD pour traiter des modèles de xénogreffes de ccRCC métastatiques, nous avons obtenu un fort effet antitumoral, en particulier lorsque ce médicament était associé au sunitinib. Le CB-103 fait actuellement l’objet d’essais cliniques de phase II pour le LAL-T réfractaire, les carcinomes adénoïdes kystiques avancés et les cancers du sein hormonorésistants, avec un profil de toxicité acceptable, et notre équipe clinico-biologique est entrain de mettre en place un essai de Phase I en deuxième ligne des ccRCCs métastatiques.
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