0 avis
Role of myeloid derived suppressor cells in Pseudomonas aeruginosa lung infections. Rôle des cellules myéloïdes suppressives dans les infections pulmonaires à Pseudomonas aeruginosa
Archive ouverte
Edité par CCSD -
Pseudomonas aeruginosa (P.a.) is an opportunistic bacterium causing airway infections particularly in cystic fibrosis (CF) and intensive care units (ICU) ventilated patients. This bacterium causes severe inflammation and tissue damage that can lead to respiratory failure and death in up to 40% of cases. This pathogen is highly resistant to antibiotic treatment and has been listed by the World Health Organization (WHO) as one of the priority pathogens for the research of new treatments. Previous studies from our laboratory indicate a beneficial effect of regulatory macrophages in the lungs of P.a-infected mice while others suggest an involvement of myeloid suppressor cells (MDSC) in the improvement of the pulmonary condition of patients infected by P.a. MDSC constitute an immature heterogeneous cell population with strong immunosuppressive effect on T cell responses, accompanied with Treg and regulatory macrophages induction, making them important regulators of immune responses. We therefore wished to study the role of MDSC during P.a infection, as well as their therapeutic potential. Using bone marrow differentiated MDSC and a new model of in vitro differentiated MDSC from ER-Hoxb8 cell line, we studied the activity of these cells upon P.a. infection. We first demonstrate that BM-MDSC and ER-Hoxb8-MDSC have similar functions and can be used interchangeably in our model. Then, we show that upon in vitro P.a. infection, MDSC activity is increased. While at steady state MDSC showed contact dependent inhibition of T-cell proliferation, we were able to demonstrate inhibitory activity gain in MDSC supernatants after infection with up to 100% of proliferation inhibition. This was observed with both lab and clinical strains of P.a. Mechanisms involved in this P.a. related MDSC activity were further investigated : we showed that P.a must be alive, and metabolically capable of mobility in order to transmit an immunosuppressive signal to the MDSCs, independently of the TLR-MyD88 pathway. Through a series of in vivo experiments, we then demonstrate that adoptive transfer of MDSCs either in prophylactic or therapeutic set-ups improved mice survival after P.a. infection. Mechanistic studies showed that MDSC transfer induce a pro-regulatory environment in the lung with increased IL-10 and TGF-B levels in mice bronchoalveolar lavage. This was accompanied with reduced neutrophil influx, increased regulatory macrophages numbers as well as that of a Sca-1+ (progenitor like) population in the lung. Finally, we were also able to demonstrate that P.a.-infected MDSC supernatants accelerated in vitro epithelial cell repair after scratch injury, suggesting a favorable effect on tissue repair. Together, we highlight a potential beneficial role of MDSCs in P.a. infection response. We believe that the unique properties of MDSC make them attractive potential new therapeutic tools for patients with acute or chronic inflammatory diseases, where inflammation has to be kept in check. . Pseudomonas aeruginosa (P.a.) est une bactérie opportuniste qui provoque des infections des voies respiratoires, en particulier chez les patients atteints de mucoviscidose et les patients ventilés dans les unités de soins intensifs. Cette bactérie provoque une inflammation grave et des lésions tissulaires pouvant entraîner une insuffisance respiratoire et la mort dans 40 % des cas. Ce pathogène est résistant aux traitements antibiotiques et a été classé par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) parmi les pathogènes prioritaires pour la recherche de nouveaux traitements. Des travaux précédents du laboratoire ont montré que des macrophages au profil régulateur avaient un impact bénéfique sur la résolution d'une l'infection pulmonaire par P.a. chez la souris. De plus, d'autres études suggèrent une implication des cellules suppressives myéloïdes (MDSC) dans l'amélioration de l'état des poumons de patients infectés par P.a. Les MDSC constituent une population cellulaire hétérogène immature avec un fort effet immunosuppresseur sur les réponses des cellules T, accompagné d'une induction de Treg et de macrophages régulateurs, ce qui en fait d'importants régulateurs de la réponse immunitaire. Nous avons donc souhaité étudier le rôle des MDSC au cours de l'infection par P.a., ainsi que leur potentiel thérapeutique. En utilisant des MDSC différenciées à partir de la moelle osseuse et un nouveau modèle de MDSC différenciées in vitro à partir de cellules ER-Hoxb8, nous avons étudié l'activité de ces cellules lors de l'infection par P.a. Nous démontrons tout d'abord que les BM-MDSC et les ER-Hoxb8-MDSC ont une fonction similaire et peuvent être utilisées de manière interchangeable dans notre modèle. Nous montrons ensuite que lors d'une infection in vitro par P.a., l'activité des MDSC augmente. Alors qu'à l'état stable, les MDSC montrent une inhibition de la prolifération des cellules T dépendante du contact intercellulaire, nous avons pu démontrer un gain d'activité inhibitrice dans le surnageant des MDSC après l'infection, avec jusqu'à 100% d'inhibition de la prolifération. Ce phénomène a été observé à la fois avec des souches de laboratoire et des souches cliniques de P.a. Les mécanismes impliqués dans cette activité des MDSC liée à P.a. ont été étudiés plus en détail et ont montré que P.a. doit être vivant et métaboliquement capable de motilité afin de transmettre un signal immunosuppresseur aux MDSC, indépendamment de la voie TLR-MyD88. Grâce à une série d'expériences in vivo, nous avons ensuite démontré que le transfert adoptif de MDSC, que ce soit dans un cadre prophylactique ou thérapeutique, améliorait la survie des souris après une infection par P.a. Les études mécanistiques ont montré que le transfert de MDSC induit un environnement pro-régulateur dans le poumon avec une augmentation des niveaux d'IL-10 et de TGF-B dans le lavage broncho-alvéolaire des souris. Ce phénomène s'accompagne d'une réduction de la présence de neutrophiles, d'une augmentation des macrophages régulateurs et d'une population Sca-1+ (marqueur de propriété progénitrices) dans le poumon. Enfin, nous avons également pu démontrer que le surnageant des MDSC infectées par P.a. accélérait la réparation in vitro des cellules épithéliales après une blessure mécanique, suggérant un effet favorable sur la réparation des tissus. Pour conclure, nous mettons en évidence un rôle bénéfique potentiel des MDSC dans la réponse à l'infection par P.a. Nous pensons que les propriétés uniques des MDSC en font de nouveaux outils thérapeutiques potentiels attrayants pour les patients atteints de maladies inflammatoires aiguës ou chroniques, où l'inflammation doit être maintenue sous contrôle.
Consulter en ligne
Suggestions
Du même auteur
