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Influence of gut microbiota on the regulation of cancer immunosurveillance. Influence du microbiote intestinal sur la régulation de l'immunosurveillance du cancer
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Edité par CCSD -
The nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 (NOD2) has emerged as a key player in the balance between effector and tolerogenic immune responses. It is well known that NOD2 activates multiple signaling pathways to produce cytokines and chemokines that act in concert to control the extent and specificity of the immune response. Mutations in the gene encoding NOD2 and deregulation of its downstream signaling pathway have been associated with a myriad of chronic inflammatory diseases, including Crohn's disease. Although a disproportionate immune response is observed in Crohn's patients, it remains counterintuitive to link such a chronic inflammatory response to these loss-of-function mutations in theNOD2 protein. This conundrum inevitably points to the need to better understand the microbiome-dependent regulation of immune surveillance within the intestinal mucosa. In particular, it raises the possibility that there are unexplored suppressive functions for NOD2. Answering this important question could pave the way for the design of new therapeutics aimed at limiting the tumorigenic functions of NOD2. Notably, we identified NOD2 as a negative regulator of IL-10-mediated immune surveillance by the biotherapeutic strain Clostridium butyricum MIYAIRI 588, which potentiates Rorgammat+Treg enterotropism and PD-1 blockade. Furthermore, this led me to identify that Nod1 and Nod2 have distinct roles in immune surveillance as genetic modifiers of intestinal tumor progression. Specifically, they have antitumoral and pro-tumoral functions respectively, with loss of Nod2 having a dominant impact on tumor growth compared toNod1. Consequently, tumor growth was enhanced in Ripk2- or Nod1:Nod2-deficient mice compared with what was observed in WT mice when syngeneic MC38 cells were transplanted. Similar results were observed when Nod1-deficient mice were treated with a specific Ripk2 inhibitor or wild-type mice with vancomycin. Taken together, these results open up prospects for the development of new cancer prevention and treatment strategies. . La protéine 2 contenant un domaine d'oligomérisation de liaison aux nucléotides(NOD2) est apparue comme un acteur essentiel de l'équilibre entre les réponses immunitaires effectrices et tolérogènes. Il est bien connu que NOD2 active de multiples voies de signalisation pour produire des cytokines et des chimiokines qui agissent de concert pour contrôler l'étendue et la spécificité de la réponse immunitaire. Les mutations du gène codant pour NOD2 et la dérégulation de sa voie de signalisation en avalent été associées à une myriade de maladies inflammatoires chroniques, dont la maladie de Crohn. Bien qu'une réponse immunitaire disproportionnée soit observée chez les patients atteints de la maladie de Crohn, il reste contre-intuitif de lier une telle réponse inflammatoire chronique à ces mutations de perte de fonction de la protéine NOD2. Cette énigme renvoie inévitablement à la nécessité de mieux comprendre la régulation de la surveillance immunitaire au sein de la muqueuse intestinale, qui dépend du microbiome. Cela soulève notamment la possibilité qu'il existe des fonctions suppressives inexplorées pour NOD2. La réponse à cette question importante pourrait nous permettre d'ouvrir la voie à la conception de nouvelles thérapeutiques visant à limiter les fonctions tumorigènes de NOD2. Notamment, nous avons identifié NOD2comme un régulateur négatif du contrôle de la surveillance immunitaire médié par l'IL-10 par la souche biothérapeutique Clostridium butyricum MIYAIRI 588 qui potentialise l'entérotropisme de Rorgammat+Treg et le blocage de PD-1. En outre, cela m'a conduit à identifier que Nod1 et Nod2 ont des rôles distincts dans la surveillance immunitaire en tant que modificateurs génétiques de la progression des tumeurs intestinales. Plus précisément, ils ont respectivement des fonctions antitumorales et pro-tumorales, la perte de Nod2 ayant un impact dominant sur la croissance tumorale par rapport àNod1. Par conséquent, la croissance tumorale a été améliorée chez les souris déficientes en Ripk2 ou en Nod1:Nod2 par rapport à ce qui a été observé chez les souris WT lorsque des cellules MC38 syngéniques ont été transplantées. Des résultats similaires ont été observés lorsque des souris déficientes en Nod1 ont été traitées avec un inhibiteur spécifique de Ripk2 ou des souris de type sauvage avec de la vancomycine. L'ensemble de ces résultats ouvre des perspectives pour le développement de nouvelles stratégies de prévention et de traitement du cancer.
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