Targeted pharmacotherapies and molecular partners of the biliairy transporter ABCB4. Pharmacothérapie ciblée et partenaires moléculaires du transporteur biliaire ABCB4

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Ben Saad, Amel

Edité par CCSD -

ABCB4 (ATP Binding Cassette sub-family B member 4) is an ABC transporter expressed at the canalicular membrane of hepatocytes where it ensures the secretion of phosphatidylcholine into bile. Genetic variations of ABCB4 are associated with several rare biliary diseases, the most severe being PFIC3 (Progressive Familial Intrahepatique Cholestasis type 3). Available treatments are not efficient for the majority of PFIC3 patients who then most often require liver transplantation. It is thus essential to develop alternative pharmacological therapies for these patients. To date, more than 200 variations of ABCB4 gene have been identified. Some of these variations affect ABCB4 intracellular traffic, thus the transporter remains retained in the endoplasmic reticulum and cannot reach the plasma membrane. The aim of the first part of my thesis was to restore the intracellular traffic and the plasma membrane targeting of these defective variants. So we tried to repurpose molecules known as CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) correctors for ABCB4 variants. The second part of my thesis was dedicated to the understanding of the molecular mechanisms that regulate the expression, the traffic and the activity of ABCB4. By a proteomic approach, we have identified the small GTPase RAB10 as a potential molecular partner of ABCB4. Our preliminary results indicate that RAB10 would be involved in the plasma membrane targeting of ABCB4, and thus may indirectly regulate its phosphatidylcholine secretion activity. . ABCB4 (ATP Binding Cassette sub-family B member 4) est l’un des principaux transporteurs biliaires. Il est exprimé à la membrane canaliculaire des hépatocytes où il assure la sécrétion de phosphatidylcholine dans la bile. Des variations génétiques d’ABCB4 sont associées à plusieurs pathologies biliaires dont la plus sévère est la PFIC3 (Cholestase Intrahépatique Familiale Progressive de type 3). Les traitements actuellement proposés pour les patients atteints de PFIC3 sont peu efficaces et la transplantation hépatique reste la seule option. Il est donc nécessaire de développer des thérapies pharmacologiques alternatives. A ce jour, plus de 200 variations génétiques d’ABCB4 ont été identifiées. Certaines de ces variations affectent le trafic d’ABCB4, le transporteur reste retenu dans le réticulum endoplasmique et est alors incapable de rejoindre la membrane plasmique. Le but de ma première partie de thèse a été d’identifier de nouveaux moyens pharmacologiques permettant de restaurer le trafic intracellulaire et la relocalisation membranaire de ces variants. Dans une optique de repositionnement pharmacologique, nous avons évalué l’effet de plusieurs correcteurs candidats, connus comme des correcteurs de CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), sur les variants d’ABCB4. Le deuxième axe de ma thèse visait à comprendre les mécanismes moléculaires régulant ABCB4. Pour cela, l’identification de partenaires moléculaires d’ABCB4 a été entreprise par une approche protéomique. Nous avons identifié la protéine RAB10 comme partenaire moléculaire d’ABCB4. Nos résultats indiquent que RAB10 serait impliquée dans la régulation de l’adressage d’ABCB4 à la membrane.

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