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Biotherapies’ mode of action and pharmacology in inflammatory and autoimmune diseases : tocilizumab and polymyalgia rheumatica. Effets pharmacodynamiques et pharmacocinétiques des biothérapies dans les maladies auto-immunes et inflammatoires
Archive ouverte
Edité par CCSD -
Polymyalgia rheumatica (PMR) is an inflammatory rheumatism affecting people over50 years of age. Polymyalgia rheumatica is sometimes associated with giant cell arteritis.Strong inflammation and a quick response to glucocorticoids are common marks of thedisease. PMR pathophysiology is poorly understood. Genetic predisposition, high levels of interleukin-6 (IL-6) in the serum, a decrease of B cell and an activation of T cells are the main elements identified. Bone turnover is affected by the strong inflammation and is responsible for fracture with high mortality and morbidity. In this thesis, we report some elements for PMR pathophysiology (increased IL-6, decreased B cells, large consequences of inflammation, no auto-antibody signature) and their connections to each other. We try to determine the abnormalities in patients resistant to glucocorticoids and prognostic factors to an innovative treatment: an anti-interleukin-6 receptor antibody, tocilizumab. We studied theeffect of tocilizumab on the immunological manifestations observed in PMR patients. Wealso studied bone remodeling and its evolution under therapy in PMR and we developed a modelling for pharmacokinetic and pharmacodynamic of tocilizumab. New leads for research are suggested, for example the characterization of the immune infiltration in the shoulder of PMR patients. . La pseudo-polyarthrite rhizomélique, est un rhumatisme inflammatoire qui touche les sujets de plus de 50 ans. Elle est parfois associée à une vascularite (l’artérite à cellules géantes). La pseudo-polyarthrite rhizomélique est caractérisée par une forte inflammation et une réponse rapide aux corticoïdes. La physiopathologie de la maladie est mal connue. Une prédisposition chez les patients porteurs de certains allèles génétiques, un taux élevé d’interleukine-6 (IL-6) dans le sang, une diminution des lymphocytes B et une activation des lymphocytes T font partie des quelques éléments identifiés. L’inflammation est aussi responsable d’une altération du remodelage osseux qui peut entrainer des fractures responsables d’une mortalité et d’une morbidité importantes. Dans cette thèse nous rapportons des éléments de physiopathologie (augmentation de l’IL-6,diminution des lymphocytes B, conséquences de l’inflammation, absence de signature auto-anticorps) et leurs connexions. Nous avons également cherché à déterminer les anomalies présentes chez les patients avec une maladie résistante aux corticoïdes, des facteurs pronostiques de réponse au tocilizumab (un anticorps anti-récepteur de l’IL-6) et son effet sur ces anomalies. Enfin nous avons analysé le remodelage osseux et son évolution sous traitement et mis en place une modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique du tocilizumab. Ce travail de thèse ouvre de nouvelles perspectives de recherche, entre autres sur l’immunologie au sein du tissu péri-articulaire.
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