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Contribution à l'étude de la diversité biochimique et biologique des agents des encéphalopathies spongiformes transmissibles
Archive ouverte
Edité par CCSD -
Les encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) sont des maladies neurodégénératives affectant de nombreuses espèces de mammifères dont l’Homme (maladie de Creutzfeldt-Jakob – MCJ), la vache (encéphalopathie spongiforme bovine – ESB) et le mouton (tremblante). Au cours de ces maladies, une protéine, PrPSc, isoforme anormale de la protéine cellulaire PrP C, s’accumule dans le système nerveux central des individus atteints. Selon le concept du prion, la PrPSc elle-même serait l’agent infectieux responsable des EST et aurait la capacité de provoquer la transconformation de la PrP C. Historiquement, les essais de transmission d’isolats d’EST à des rongeurs conventionnels ont permis de définir la notion de souche de prion. Parallèlement, il est apparu que certaines propriétés biochimiques de la PrP Sc pouvaient également être utilisées pour distinguer certaines souches de prion. Toutefois, la capacité des typages biologique et biochimique à refléter la réelle diversité des agents responsables des EST reste incertaine. En effet, des agents différents peuvent partager une signature biochimique similaire et le phénotype d’un agent peut évoluer, notamment lors de transmission interspécifique. Dans ce contexte, la première partie de notre travail a consisté à étudier le phénotype biochimique de la PrP Sc au sein d’un large panel d’isolats de maladie de Creutzfeldt-Jakob préalablement classés sur la base de critères génétiques et clinico-lésionnels. L’association de techniques de western blot et de deux tests innovants évaluant la résistance de la PrP Sc à la digestion par la protéinase K nous a permis de définir quatre groupes biochimiques distincts ne correspondant que partiellement aux catégories de la classification pré-établie et pouvant potentiellement correspondre à différentes souches de prion. Dans le deuxième volet de nos travaux, nous avons étudié la capacité d’isolats de tremblante atypique et classique à se propager dans divers modèles de souris transgéniques exprimant une PrP c hétérologue ainsi que les conséquences de ces transmissions interspécifiques sur leurs propriétés biologiques et biochimiques. Nous avons pu démontrer que le franchissement des barrières d’espèces porcine et bovine par l’agent de la tremblante atypique entraînait l’émergence de nouveaux prions, dont celui responsable de l’ESB. Par ailleurs, nous avons réussi à transmettre plusieurs isolats de tremblante classique à deux lignées de souris transgéniques exprimant la PrP humaine. Dans l’une de ces lignées, la signature biochimique de l’agent propagé était similaire à celle d’isolats de MCJ sporadique.
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