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Multigenerational epigenetic and metabolomic effects of internal exposure to non-toxic doses of uranium in rats
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Edité par CCSD -
International audience. The increasing incidence of multifactorial diseases raises questions about the effects of the multiple environmental exposures to which the population is exposed throughout life. In this health and social context, the risk associated with low-dose exposure to uranium for the residential and occupational population, and even more so for their offspring, is still a hotly debated radiation protection issue.To study the epigenetic and phenotypic effects of chronic, non-toxic doses of uranium in somatic and male reproductive cells over several generations, recent experimental studies followed three generations of rats, the first of which was chronically exposed to uranium throughout life and even during pregnancy. Results showed that a low chronic dose of uranium resulted in increased levels of DNA methylation in the kidneys of children exposed exclusively in utero (F1) and even grandchildren concurrently exposed at the germ cell stage (F2), compared to their parents (F0). Regarding the reproductive system, rat testes also showed an altered epigenetic profile of DNA methylation and gene expression of associated enzymes over several generations. Furthermore, it is noteworthy that sperm from the last F2 generation also showed an altered DNA epigenetic fingerprint. In addition, changes in renal function were also observed in the urinary, renal and blood metabolomes of the different generations, but also in the sperm of the animals, through morphological and metabolomic changes in the spermatozoa, which could partly explain the 30% decrease in pregnancy rate measured in the second generation (F1) exposed during organogenesis and fetal development.Our preclinical studies suggest that prenatal exposure to non-toxic levels of uranium can induce epigenetic and phenotypic changes for at least two generations. They also show that these effects may be detrimental to reproductive function. However, beyond the adaptive function of epigenetic mechanisms against the metabolic effects of low-dose exposure to chemicals or ionizing radiation, these studies raise questions about the extent of heritable effects and their risk level for the development of chronic metabolic diseases in exposed adults and their offspring. . L'incidence croissante des maladies multifactorielles soulève des questions sur les effets des multiples expositions environnementales auxquelles la population est soumise tout au long de la vie. Dans ce contexte sanitaire et social, le risque associé à l'exposition à de faibles doses d'uranium pour la population résidentielle et professionnelle, et plus encore pour leur progéniture, reste une question de radioprotection très débattue.Pour étudier les effets épigénétiques et phénotypiques de doses chroniques non toxiques d'uranium dans les cellules somatiques et les cellules reproductrices mâles sur plusieurs générations, des études expérimentales récentes ont suivi trois générations de rats, dont la première a été exposée de manière chronique à l'uranium tout au long de sa vie et même pendant la grossesse. Les résultats ont montré qu'une faible dose chronique d'uranium entraînait une augmentation des niveaux de méthylation de l'ADN dans les reins des enfants exposés exclusivement in utero (F1) et même des petits-enfants exposés simultanément au stade des cellules germinales (F2), par rapport à leurs parents (F0). En ce qui concerne le système reproducteur, les testicules des rats ont également montré un profil épigénétique altéré de la méthylation de l'ADN et de l'expression génique des enzymes associées sur plusieurs générations. En outre, il convient de noter que les spermatozoïdes de la dernière génération F2 présentaient également une empreinte épigénétique de l'ADN altérée. En outre, des modifications de la fonction rénale ont également été observées dans les métabolomes urinaires, rénaux et sanguins des différentes générations, mais aussi dans le sperme des animaux, par le biais de modifications morphologiques et métabolomiques des spermatozoïdes, ce qui pourrait expliquer en partie la diminution de 30 % du taux de grossesse mesuré chez la deuxième génération (F1) exposée pendant l'organogenèse et le développement du fœtus.Nos études précliniques suggèrent que l'exposition prénatale à des niveaux non toxiques d'uranium peut induire des changements épigénétiques et phénotypiques pendant au moins deux générations. Elles montrent également que ces effets peuvent être préjudiciables à la fonction de reproduction. Cependant, au-delà de la fonction adaptative des mécanismes épigénétiques contre les effets métaboliques d'une exposition à de faibles doses de produits chimiques ou de radiations ionisantes, ces études soulèvent des questions sur l'étendue des effets héréditaires et leur niveau de risque pour le développement de maladies métaboliques chroniques chez les adultes exposés et leur progéniture.
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