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ÉVALUATION DE L'IMPACT DE LA MUTATION H3.3K27M SUR LA CHIMIO-SENSIBILITÉ DES CELLULES DE GLIOMES PEDIATRIQUES DE HAUT GRADE
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Edité par CCSD -
International audience. Les gliomes infiltrants du tronc cérébral (ou DIPG pour Diffuse Intrinsic Pontine Glioma) sont des tumeurs cérébrales pédiatriques au pronostic particulièrement sombre. En effet, leur localisation au niveau du pont de Varole, dans le tronc cérébral, et leur caractère diffus excluent la possibilité d'une exérèse chirurgicale complète. Malgré divers essais cliniques, ces tumeurs se montrent en outre largement chimiorésistantes. De fait, la radiothérapie demeure le seul traitement de référence bien qu'à visée surtout palliative. En 2012, la mutation monoallélique H3K27M, consistant en la substitution d'une lysine par une méthionine en position 27 de l'histone H3, a été découverte avec une fréquence d'environ 80% dans les DIPG. Cette mutation a pour effet de perturber fortement l'activité du complexe PRC2, induisant notamment une diminution drastique de la triméthylation des lysines 27 des histones H3 (H3K27me3). De fait, l'épigénome, le transcriptome et donc le phénotype des cellules cancéreuses se trouvent altérés par la présence de cette mutation.À ce jour, le rôle driver de la forme la plus fréquente, H3.3K27M, dans la genèse des DIPG est prouvé, cependant son impact dans la résistance aux traitements pharmacologiques demeure peu documenté. Dans ce contexte, le laboratoire a entrepris l'établissement de modèles cellulaires de DIPG knock-out (KO) pour cette mutation afin d'en évaluer toute la portée.Sur la base de ces modèles cellulaires isogéniques, mon projet vise à évaluer et décrypter l'impact de la mutation H3.3K27M sur la chimiosensibilité des cellules de DIPG.Le rôle de la mutation dans la réponse aux traitements a tout d'abord été évalué à l'aide d'un panel de molécules sélectionnées sur la base de la littérature. Celui-ci, composé de chimiothérapies conventionnelles mais surtout de thérapies ciblées, avait pour but d'identifier des composés anticancéreux qui verraient leur efficacité impactée par le KO de la mutation. Se faisant, parmi les 110 molécules testées nous avons identifié une dizaine de molécules particulièrement intéressantes. Un recoupement de leurs cibles connues indiquait que la voie de signalisation PI3K (cible de l'Omipalisib et du Paxalisib) mais aussi certains acteurs associés à l'acétylation des histones (cible du Molibresib et du Birabresib) seraient impactés par la mutation H3.3K27M.De manière intéressante, l'acétylation de la lysine 27 de l'histone H3 (H3K27ac) est augmentée par la présence de la mutation dans nos modèles ce qui pourrait expliquer cette différence de sensibilité à ces dernières molécules. Dans ce contexte, et pour étudier l'impact de la mutation sur l'acétylation des histones mais surtout l'intérêt de cibler pharmacologiquement ces mécanismes épigénétiques, la localisation de ces marques dans le génome sera étudiée par CUT&RUN en condition basale vs. après traitement avec les molécules d'intérêts.
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