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Caractérisation phénotypique et génomique des patients Becker avec délétion des exons 45-55
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Edité par CCSD -
International audience. La dystrophie musculaire de Becker (BMD) est une pathologie liée à l’X qui se caractérise par une dégénérescence des muscles squelettiques et/ou associée à une cardiomyopathie. Les patients Becker BMDdel45-55 présentent une délétion “en phase” des exons 45 à 55 dans le gène DMD. Les introns 44 et 55 qui bordent cette délétion contiennent des séquences régulatrices comme des long-non-coding ARN (lncRNA). Chaque patient BMDdel45-55 présente un point de cassure différent et donc un neo-intron unique avec potentiellement des modifications dans les séquences de lncRNA.L’objectif du projet est d’établir une caractérisation génomique d’une cohorte unique de patients BMDdel45-55 et d’étudier des facteurs impliqués dans leur variabilité phénotypique.Nous avons réalisé (i)une caractérisation phénotypique chez 49 patients, (ii)un séquençage du génome entier chez 19/49 patients et (iii)une étude des lncRNA chez 38/49 patients. Nous avons établi le profil des lncRNA dans des myoblastes immortalisés des sujets sains et DMD avec une délétion des exons 45-52 (Myo-45-52).L’étude phénotypique de notre population identifie une cardiomyopathie dilatée (22%), des difficultés à la marche/course (46%), la fatigabilité (34%). Dans 51% l’âge d’apparition des premiers signes est <18 ans (inconnu 22%). L’étude de la présence de lncRNA au niveau génomique met en évidence plusieurs clusters. L’absence génomique de certains lncRNA s’associe avec un phénotype clinique modéré. L’étude des mêmes lncRNA dans les myoblastes immortalisés a permis d’identifier deux lncRNA non-exprimés dans les Myo-45-52.Notre travail présente une caractérisation phénotypique et génomique de la plus grande cohorte de patients BMDdel45-55. Nous avons identifié des clusters avec un phénotype clinique modéré en fonction du nombre génomique de lncRNA. La caractérisation génomique des candidats pour la thérapie par saut d’exons 45-55 serait favorable dans le design des futures essais cliniques thérapeutiques.
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