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Elucidation of the molecular bases of inherited spinocerebellar disorders. Élucidation des bases moléculaires des dégénérescences spinocérébelleuses
Archive ouverte
Edité par CCSD -
Inherited spinocerebellar disorders are degeneration of the spinocerebellar tracts of genetic origin, often caused by an expanded repeat. Half of cases remain unsolved after search for known causes. This work was about elucidating genetic causes of inherited spinocerebellar disorders. It focused on expansions of repeats as key contributors illustrated by recently discovered GAA expansion in FGF14 causing SCA27B. The objectives were: i) to detect accurately expansions with high-throughput sequencing; ii) to search for new candidate repeats; and iii) to describe the recently discovered SCA27B cerebellar ataxia in France to provide the necessary data for clinical testing and genetic counseling. This study included 929 individuals including 731 index cases with inherited spinocerebellar disorders (SPATAX and BIOMOV cohorts) were sequenced with exome (n=871) or genome (n=58) short-read sequencing. Repeat sizes were analysed after ExpansionHunter and ExpansionHunter Denovo calling. FGF14 GAA was sized by capillary migration of amplicons and GAA purity was assessed by repeat-primed PCR in 845 index cases and 475 controls. We sized accurately known repeats causing spinocerebellar ataxias allowing to use short-read sequencing including exome as a complete screening method. We found several cases with candidate expansions above a threshold observed in control populations. However, sizing accuracy, familial segregation and recurrence in different unrelated cases with a common phenotype were lacking to support pathogenicity. SCA27B was frequent in France as we found 10% of 845 index cases having more than 300 GAA in FGF14. Incidental findings in addition to another cause and discordances in familial segregation in half of carriers with an expansion between 250 and 300 GAA make cautious to conclude an expansion as causal, especially since the frequency of GAA250-300 was 2% in cases and controls. The key triad with onset after 45 years, downbeat nystagmus, episodic signs, and the absence of dysarthria are helpful to correlate an expansion with the phenotype. Moreover, the maternal expansion and transmission bias were important for genetic counseling. Finally, somatic instability in SCA27B was restricted to the cerebellum, in relation with its focal damage, and correlates with tissue expression of the gene. Expansions are a vast field of research to understand their pathogenicity and identify them as new causes of spinocerebellar degenerations. Characterization of their size and sequence remains a challenge. Clinical description is very important to classify a common phenotype into the same disease. Finally, large-scale functional studies and transcriptomic data will be useful to understand the consequences of repeat expansions at the genome scale. . Les dégénérescences spinocérébelleuses sont des maladies neurologiques d'origine génétique, souvent causées par une expansion de motif répété dans les gènes correspondants. La moitié des cas restent sans cause génétique identifiée après exclusion des variants connus. Ce travail porte sur l'identification des bases moléculaires des dégénérescences spinocérébelleuses. Les objectifs étaient de : i) détecter les expansions de motifs répétés avec le séquençage haut-débit ; ii) rechercher de nouvelles expansions ; iii) décrire l'ataxie cérébelleuse SCA27B en France pour fournir les données nécessaires au diagnostic moléculaire et au conseil génétique. Cette étude a inclus 929 personnes dont 731 cas index avec dégénérescence spinocérébelleuse (cohortes SPATAX and BIOMOV) qui ont été séquencées en exome (n=871) ou génome (n=58) short-read. Les outils bio-informatiques ExpansionHunter et ExpansionHunter Denovo ont permis l'analyse des motifs répétés. La taille de la répétition GAA dans FGF14 a été mesurée migration capillaire des amplicons et la pureté du motif a été vérifiée par repeat-primed PCR chez 845 cas index et 475 témoins. Le séquençage short-read permettait de bien mesurer les répétitions pathogéniques connues même en exome, permettant de l'utiliser comme une méthode complète de détection de tout type de variant causal. Plusieurs expansions candidates au-delà du seuil mesuré dans une population témoin ont été trouvées. Cependant, la précision de la taille mesurée, la ségrégation familiale et la récurrence chez différents cas non apparentés avec un même phénotype manquaient pour soutenir un lien de causalité. SCA27B est une cause fréquente en France avec 10% des 845 cas testés ayant plus de 300 GAA dans FGF14. Des découvertes incidentes en plus d'une autre cause ou de discordances dans la ségrégation familiale chez la moitié des porteurs d'une expansion entre 250 et 300 GAA incitent à la prudence avant de rendre une expansion comme causale, d'autant plus qu'il y avait 2% de porteurs GAA250-300 chez les cas comme les témoins. La triade clé avec un début après 45 ans, un nystagmus downbeat, des signes épisodiques, et l'absence de dysarthrie sont utiles pour corréler la présence d'une expansion avec le phénotype. De plus, le biais de transmission maternelle avec une expansion est important pour le conseil génétique. Enfin, l'instabilité somatique du GAA dans SCA27B était limitée au cervelet, en relation avec son atteinte neuropathologique focale et corrélant avec l'expression du gène. Les expansions constituent un vaste domaine de recherche pour comprendre leur pathogénicité et les identifier comme nouvelles causes des dégénérescences spinocérébelleux. La caractérisation de leur taille et de leur séquence reste un défi. La description clinique est très importante pour classer un phénotype commun dans la même maladie. Enfin, les études fonctionnelles à grande échelle et les données transcriptomiques seront utiles pour comprendre les conséquences des expansions de répétitions à l'échelle du génome.
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