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Delivery of therapeutic molecules using sonoporation in mouse colorectal liver metastasis model. Délivrance de molécules thérapeutiques par sonoporation dans un modèle murin de métastases hépatiques de cancer colorectal
Archive ouverte
Edité par CCSD -
Colorectal cancer (CRC) is the second leading cause of cancer death in France, leading to liver metastases in 40 to 60% of patients. The main treatment available is chemotherapy, which induces off-target effects. MB-assisted US (i.e, sonoporation) is a non-invasive and targeted drug delivery method that enhances the permeability of blood-tumor barrier, increasing the extravasation and the intratumoral bioavailability of therapeutic molecules. Nowadays, the most of drug delivery protocols using MB-assisted US are performed on 2D cell models or on subcutaneous murine cancer models, which do not reflect clinical reality. The aims of this PhD project are to study the delivery of chemotherapeutic molecules by sonoporation on a 3D spheroid model of CRC and to develop a mouse model of CRC liver metastases to study the delivery of irinotecan by sonoporation. In vitro results show that sonoporation induces spheroid permeabilization, mainly affecting the peripheral cell layer. In addition, the delivery of bleomycin by sonoporation induced a significant decrease in spheroid growth but did not improve the efficacy of doxorubicin and irinotecan. Tumor spheroids are a relevant approach to evaluate the efficacy of MB-assisted US for the delivery of chemotherapeutics. The mouse model of liver metastases of CRC is established after intra-splenic injection of tumor cells followed by splenectomy. The development of metastases is evaluated by bioluminescence imaging, ultrasound, X-ray scan, and 18F-FDG PET imaging. The combination of these imaging modalities proved to be complementary for the longitudinal monitoring of tumoral progression in our mouse model of CRC liver metastases. Under our experimental conditions, the results suggest that irinotecan delivered by sonoporation does not significantly improve its therapeutic efficacy. The therapeutic protocol needs to be optimized, particularly by characterizing the behavior of microbubbles (MBs) in the tumor tissue and studying the influence of ultrasound parameters (acoustic pressure, ultrasound exposure duration, etc.). . Le cancer colorectal (CCR) est la deuxième cause de décès par cancer en France, entraînant des métastases hépatiques chez 40 à 60 % des patients. Le principal traitement disponible est la chimiothérapie, qui induit de nombreux effets secondaires. La sonoporation est une méthode basée sur l’utilisation combinée d’ultrasons et de microbulles qui augmente transitoirement la perméabilité de la barrière hémato-tumorale, favorisant ainsi l’extravasation et la biodistribution intratumorale des molécules thérapeutiques. Cependant, la majorité des protocoles de délivrance de molécules par sonoporation est évaluée sur des modèles cellulaires en 2D ou sur des modèles murins de cancers sous-cutanés qui ne reflètent pas la réalité clinique. Cette thèse a pour objectif d’étudier la délivrance de molécules chimiothérapeutiques par sonoporation sur un modèle cellulaire 3D de sphéroïde de CCR et d’établir un schéma thérapeutique de délivrance de l’irinotécan par sonoporation sur un modèle murin de métastases hépatiques de CCR. Les résultats in vitro montrent que la sonoporation induit une perméabilisation des sphéroïdes, affectant principalement la couche cellulaire périphérique. De plus, la délivrance de la bléomycine par sonoporation a induit une diminution significative de la croissance des sphéroïdes, mais n'a pas amélioré l'efficacité de la doxorubicine et de l'irinotécan. Les sphéroïdes tumoraux constituent une approche pertinente pour évaluer l’efficacité de la sonoporation pour la délivrance de molécules chimiothérapeutiques. Le modèle murin de métastases hépatiques de CCR est obtenu après une injection intra-splénique de cellules tumorales suivi d’une splénectomie. Le développement des métastases est évalué par imagerie de bioluminescence, échographie, scanner X, et par imagerie TEP au 18F-FDG. Ces modalités d’imagerie se sont montrées complémentaires pour détecter et évaluer la croissance des métastases hépatiques. Dans nos conditions expérimentales, les résultats suggèrent que la délivrance de l’irinotécan par sonoporation n’améliore pas significativement son efficacité thérapeutique. Le protocole de sonoporation nécessite d’être optimisé notamment en caractérisant le comportement des MBs dans le tissu tumoral et en étudiant l’influence des paramètres ultrasonores (pression acoustique, durée d’exposition ultrasonore, etc.).
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