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Clinical peculiarities and therapeutic impact of immune-related adverse events in patients with stage ΙV melanoma. Ρarticularité cliniques et impacts thérapeutiques des effets indésirables immunο-induits chez les patients atteints d'un mélanοme de stade ΙV
Archive ouverte
Edité par CCSD -
Background. Immune checkpoint inhibitors are the undisputed first-line treatment for stage IV melanoma, and are associated with adverse events, often immuno-related. Immune-related events are increasingly taken into account in therapeutic decisions, and there is a desire to individualize the management of patients with metastatic melanoma. A more detailed characterization of these events would enable better prediction of their occurrence and impact. Our knowledge of immuno-related events comes mainly from randomized phase III clinical trials, through the collection of safety data for the duration of the study. This does not allow us to identify late-onset safety signals, occurring long after the clinical trial, or rare safety signals not always reported in the publication. . Materials and methods. A safety meta-analysis conducted on randomized clinical trials from ClinicalTrials.gov aims to identify rare safety signals allowing greater comprehensiveness. We determined the type and incidence of rare events (represented by cardiovascular events) associated with exposure to immune checkpoint inhibitors in stage IV melanoma. Post-marketing studies have been carried out on three databases: RIC-Mel and Vigibase®, set up beforehand, and Melskintox, specifically set up to record cutaneous immune-related effects. These “real-life” studies make it possible to investigate the type, incidence and impact of dermatological immune-related events at risk of under-reporting, and to characterize all late-onset immune-related events late after the introduction of the immune checkpoint inhibitor, since follow-up from randomized clinical trials is too short to be informative. Finally, we discussed the safety of reintroducing an immune checkpoint inhibitor after an immuno-related event. Results. The meta-analysis enables us to identify some immuno-related events not initially identified in randomized clinical trials because they are rare and not systematically investigated, such as cardiovascular events. However, they can be serious as myocarditis and pericarditis. Some, such as dyslipidemia, suggest a long delay in onset, made possible by the extended overall survival of melanoma patients treated with immune checkpoint inhibitors. In real-life cohort studies, other severe late-onset events may occur long after from the initiation of treatment (after two years), affecting all organs. Patients with SSM melanoma appear to have a higher risk of late-onset adverse events. Certain frequent and rare serious immune-related events are imperfectly investigated, and the diversity of clinical presentations is poorly understood. The prognosis seems to differ depending on whether the cutaneous immuno-related effect is a benign inflammatory dermatosis, a pigmentary disorder, drug-related rash or bullous dermatosis. Finally, pharmacovigilance data on reintroduction vary according to the initial immune-related event, suggesting a higher recurrence rate for nephritis and cutaneous immuno-related events. Discussion and perspectivesThe occurrence of an immune-related event must be known and recognized with regard to its therapeutic impact, and be the subject of appropriate monitoring modalities. A more detailed knowledge of safety data and a better characterization of immune-related events will enable us to tailor our treatment pathways and proposals. . Contexte. Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire sont le traitement de première ligne incontesté des mélanomes de stade IV et sont pourvoyeurs d’effets indésirables, souvent immuno-médiés. Il existe une prise en compte croissante des événements immuno-médiés dans la décision thérapeutique et une volonté d’individualisation des prises en charges des patients atteints de mélanome métastatique. Une caractérisation plus fine ce ces événements permettrait une meilleure prédiction de leur survenue et de leurs impacts. Nos connaissances des événements immuno-médiés proviennent majoritairement des essais cliniques randomisés de phase III, par le recueil des données de sécurité le temps de l’étude. Elles ne permettent pas la mise évidence des signaux de sécurité tardifs, survenant très à distance de l’essai clinique, ou des signaux de sécurité rares, non notifiés dans les publications qui en découlent. Matériel et méthodes. Une méta-analyse de sécurité conduite sur les essais cliniques randomisés de ClinicalTrials.gov vise à identifier des signaux de sécurité rares permettant davantage d’exhaustivité. Nous avons déterminé le type et l’incidence des effets rares (représentés par les effets cardiovasculaires) associés à l’exposition aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire dans le mélanome de stade IV. Des études « post-commercialisation » ont été conduites sur trois bases de données : RIC-Mel et Vigibase® préalablement constituées, et Melskintox, constituée spécifiquement pour le recueil des effets immuno-médiés cutanés. Ces études de « vraie vie » permettent d’interroger le type, l’incidence et l’impact des effets immuno-médiés dermatologiques à risque de sous-notification et de caractériser l’ensemble des effets immuno-médiés tardifs à distance de l’instauration de l’inhibiteur de point de contrôle immunitaire car le suivi issu des essais cliniques randomisés est trop court pour être informatif. Enfin, nous avons discuté la sécurité de réintroduire un inhibiteur de point de contrôle immunitaire après un évènement immuno-médié. Résultats. La méta-analyse nous permet d’identifier certains évènements immuno-médiés non identifiés initialement dans les essais cliniques randomisés car ils sont rares et non systématiquement recherchés, comme certains évènements cardiovasculaires. Ils peuvent pourtant être graves (myocardite, péricardite). Certains, comme la dyslipidémie, laissent supposer un long délai d’apparition, permis par l’allongement de la survie des patients présentant un mélanome et traités par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. En étude de cohorte de vraie vie, d’autres évènements tardifs et sévères peuvent survenir très à distance de l’initiation du traitement (après deux ans) et affecter tous les organes. Les patients atteints d’un mélanome SSM semblent plus à risque de présenter un effet indésirable tardif. Certains évènements immuno-médiés fréquents et rarement graves sont imparfaitement recherchés et la diversité des présentations cliniques peu connue. Les pronostics semblent être différents selon que l’effet immuno-médié cutané est une dermatose inflammatoire bénigne, un trouble pigmentaire, une toxidermie ou une dermatose bulleuse. Enfin, les données de pharmacovigilance concernant la réintroduction sont variables selon l’effet immuno-médié initial, suggérant un taux de récurrence plus élevé pour la néphrite et les évènements immuno-médiés cutanés. Discussion et perspectivesUn évènement immuno-médié doit être connu et reconnu au regard de son impact thérapeutique, et faire l’objet de modalités de surveillance adaptées. La personnalisation du parcours de soin et des propositions thérapeutiques se fera par une connaissance plus fine des données de sécurité et une meilleure caractérisation des évènements immuno-médiés
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