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Evaluating the role of inflammation on functioning-related outcomes. Évaluer le rôle de l'inflammation sur le déclin fonctionnel et la capacité intrinsèque
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Edité par CCSD -
Background The World Health Organization (WHO) advocates promoting healthy aging, which aims at developing and maintaining individuals' functional ability that enables wellbeing in older age. Functional ability is determined by the individual's intrinsic capacity (IC), the environment and their interaction. IC comprises five essential domains - cognition, locomotion, psychology, sensory, and vitality, with vitality as a fundamental capacity representing the homeostasis of overall physiological systems and sustaining the other four phenotypic IC domains. Geroscience is an innovative research field aiming to understand the mechanistic interplay between aging and age-related diseases/conditions. Chronic inflammation is recognized as one of the biological mechanisms contributing to the aging process (i.e., hallmarks of aging). Previous epidemiological studies showed that age-related chronic inflammation was associated with sarcopenia, physical and cognitive impairments, frailty, major chronic diseases, disability, and mortality. This thesis made a bridge between the fields of geroscience and IC, with a special focus on inflammation during aging. Among the gaps in the literature this thesis endeavors to fulfill, it can be mentioned: First, there is a lack of consensus on the operational definition of the vitality domain. Second, no existing study has investigated IC trajectories exclusively on community-dwelling older adults and considering the joint evolution of different domains. Third, prior studies yielded controversial results about the association between high plasma concentrations of inflammatory biomarkers and IC decline, probably owing to their cross-sectional study design and discrete measures of IC levels. Main objective This thesis aimed to evaluate how inflammation associates with older adults' IC as a structural component of the IC model and a predictor of longitudinal IC evolution. Methods and main findings All studies were based on data from the Multidomain Alzheimer Preventive Trial, a randomized controlled trial recruiting 1,679 community-dwelling older individuals aged ≥70 years. In Study I, we investigated the structure and magnitude of the association of vitality with other IC domains and difficulties in basic and instrumental activities of daily living (ADL, IADL) using three operational definitions of vitality, including nutritional status (Mini Nutritional Assessment), handgrip strength, a composite measure of plasma inflammation-related biomarkers. Using structural equational modeling, we observed significant indirect effects of vitality on IADL difficulties, regardless of the vitality measurement. In addition, a composite index of plasma biomarkers predicted the evolution of locomotive capacity and IADL limitations over four years. Study II identified five multi-trajectories across IC domains in older adults using group-based multi-trajectory modeling. About half of the population exhibited high and stable trajectories in cognition, locomotion, and psychology, and around 8% of people showed impairments in all IC domains. Higher plasma interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor receptor-1 (TNFR-1), and growth differentiation factor-15 (GDF-15) increased the likelihood of having the "low in all IC domains" trajectory. In Study III, we investigated the cross-sectional and longitudinal association between five plasma inflammation-related biomarkers and IC using linear mixed-effect regression. Increased levels of TNFR-1 and GDF-15 in blood were consistently associated with IC (without including the sensory domain) at both cross-sectional and longitudinal levels. However, the longitudinal association between inflammatory biomarkers and IC was not retained after including the sensory domain. Conclusion The findings of this thesis suggested that inflammation is implicated in IC decline in community-dwelling older adults. . Contexte L'Organisation mondiale de la santé préconise la promotion du vieillissement en bonne santé, qui vise à développer et à maintenir la capacité fonctionnelle des individus. La capacité fonctionnelle est déterminée par la capacité intrinsèque de l'individu (CI), l'environnement et leur interaction. La CI comprend cinq domaines essentiels - cognition, locomotion, psychologie, sensoriel, et vitalité, la vitalité étant une capacité fondamentale soutenant les quatre autres domaines phénotypiques de la CI. La géroscience est un domaine de recherche novateur visant à comprendre l'interaction mécanistique entre le vieillissement et les maladies/affections liées à l'âge. L'inflammation chronique est reconnue comme l'un des mécanismes biologiques contribuant au processus de vieillissement. Cette thèse établit un lien entre les domaines de la CI et de la géroscience, en mettant particulièrement l'accent sur l'inflammation au cours du vieillissement. Parmi les lacunes de la littérature que cette thèse s'efforce de combler, on peut mentionner : premièrement, l'absence de consensus sur la définition opérationnelle du domaine de la vitalité. Deuxièmement, aucune étude existante n'a examiné exclusivement les trajectoires de la CI chez les personnes âgées non institutionnalisées et n'a pris en compte l'évolution conjointe de différents domaines. Troisièmement, les études antérieures ont abouti à des résultats contradictoires concernant l'association entre des concentrations élevées de biomarqueurs inflammatoires plasmatiques et le déclin de la CI. Objectif principal Cette thèse visait à évaluer comment l'inflammation est associée à la CI des adultes âgés en tant que composante structurelle du modèle de la CI et en tant que prédicteur de l'évolution longitudinale de la CI. Méthodes et principaux résultats Toutes les études étaient basées sur les données de l'essai préventif multidomaine de la maladie d'Alzheimer, un essai contrôlé randomisé recrutant 1 679 adultes non institutionnalisées âgés de ≥70 ans. Dans l'étude I, nous avons examiné la structure et l'ampleur de l'association de la vitalité avec d'autres domaines de la CI et les difficultés dans les activités de la vie quotidienne de base et instrumentales (ADL, IADL) en utilisant trois définitions opérationnelles de la vitalité, notamment l'état nutritionnel (MNA), la force de préhension manuelle, une mesure composite des biomarqueurs inflammatoires plasmatiques. En utilisant la modélisation par équations structurelles, nous avons observé des effets indirects significatifs de la vitalité sur les difficultés liées à l'IADL, indépendamment de la mesure de la vitalité. De plus, un indice composite des biomarqueurs plasmatiques a prédit l'évolution de la capacité locomotrice et des limitations de l'IADL sur quatre ans. L'étude II a identifié cinq trajectoires multiples à travers les domaines de la CI en utilisant la modélisation multi-trajectoires basée sur des groupes. Environ la moitié de la population présentait des trajectoires élevées et stables en cognition, locomotion et psychologie, et environ 8 % des personnes présentaient des altérations dans tous les domaines de la CI. Des taux plus élevés d'interleukine-6, de TNFR-1 et de GDF-15 dans le plasma augmentaient la probabilité d'avoir la trajectoire "faible dans tous les domaines de la CI". Dans l'étude III, nous avons examiné l'association entre cinq biomarqueurs inflammatoires plasmatiques et la CI en utilisant la régression à effets mixtes linéaires. Des niveaux élevés de TNFR-1 et de GDF-15 dans le sang étaient constamment associés à la CI (sans inclure le domaine sensoriel) à la fois aux niveaux transversal et longitudinal. Cependant, l'association longitudinale entre les biomarqueurs inflammatoires et la CI n'a pas été maintenue après inclusion du domaine sensoriel. Conclusion Les résultats de cette thèse suggèrent que l'inflammation est impliquée dans le déclin de la CI chez les adultes âgés non institutionnalisées.
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