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Genetics of Hirschsprung disease. Génétique de la maladie de Hirschsprung
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Edité par CCSD -
Hirschsprung disease (HSCR) is a developmental defect of the enteric nervous system, characterized by the absence of enteric ganglion cells in the myenteric and submucosal neuronal plexi in the distal part of human intestine. The condition may be isolated (70-80%) or associated with other anomalies (20-30%) and is reported in many syndromes. HSCR can be mono- or polygenic, yet molecular diagnosis has only been established for approximately 60% of cases. The objective of the present work is to identify novel genetic factors in a large cohort of isolated cases and some polymalformative cases with no recognizable syndromes. Ninety-two putative HSCR genes have been sequenced in 243 cases of European ancestry. The analysis of rare variants did not show statistically significant association between any candidate gene and HSCR. Given that HSCR-like phenotypes have recently been reported in animal models with a knock-down of some of our candidate genes, their contribution per gene to the heritability of HSCR in human may have been under the detection threshold of our analysis. However, the whole gene set showed a strong association with HSCR, in favor of an accumulation of genetic factors in a multigenic model. Among the syndromic HSCR cases, whole exome sequencing led to the identification of: 1) biallelic variations in either ERBB3 or ERBB2, in cases associating a complex neurocristopathy and extra neural crest manifestations, and 2) biallelic variations in SMO, in cases associating a wide spectrum of features reported in ciliopathies. International collaborations allowed us to identify more patients and delineate the syndromes. Functional analyses demonstrated deleterious consequences of the identified variants on mRNA stability and/or protein function with deregulation of the downstream pathways. In conclusion, our study has further investigated the multigenic model in isolated HSCR, described two novel syndromes predisposing to HSCR, identified their genetic bases and emphasize on the role of the NRG1-ERBB pathway and the Hedgehog pathway in the development of the enteric nervous system. . La maladie de Hirschsprung (HSCR) est un défaut du développement du système nerveux entérique, caractérisée par une absence des neurons des plexus myentériques et sousmuqueux dans la partie distale du colon. HSCR est une maladie à forte héritabilité, mais le diagnostic moléculaire n'est disponible que pour environ 60% des cas. L'objectif de ce travail était d'identifier des facteurs génétiques qui permettent d'expliquer la pathologie HSCR dans une grande cohorte de cas isolés et de cas polymalformatifs sans syndromes connus. Quatre-vingt-douze gènes candidats de HSCR ont été séquencés chez 243 cas d'origine européenne. L'analyse des variants rares n'a montré aucune association statistiquement significative entre ces gènes candidats et HSCR. Sachant qu'une aganglionose a été rapportée récemment dans des modèles animaux d'invalidation de certains de ces gènes candidats, leur contribution individuelle à l'héritabilité de HSCR est probablement inférieure au seuil de détection de notre analyse. Ces résultats suggèrent un modèle oligogénique dans lequel une accumulation de variants prédisposant à la maladie. L'étude d'exome des formes syndromiques de HSCR nous a permis d'identifier trois nouveaux gènes candidats, ERBB3 et ERBB2 dont certaines variations sont responsables d'une neurocristopathie, et SMO dont des variations bialléliques causent un large spectre phénotypique de ciliopathies. Des collaborations nous ont permis de valider ces gènes candidats sur le plan génétique et d'affiner les spectres phénotypiques associés. Les analyses fonctionnelles réalisées ont démontré la causalité des variations identifiées qui en agissant sur la stabilité des transcrits et/ou sur la fonction des protéines entraînent une dérégulation des voies de signalisation en aval. En conclusion, notre étude a réexaminé le modèle multigénique de HSCR isolé, décrit deux nouveau syndromes prédisposant à une HSCR, identifié les bases génétiques de ces syndromes, et soulevé l'importance des voies de signalisation NRG1-ERBB et Hedgehog dans le développement du système nerveux entérique.
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