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Modèles animaux et pathologies humaines : caractérisation de 3 lignées murines ENU présentant des anomalies du système vestibulaire ou locomoteur
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Edité par CCSD -
La mutagenèse chimique aléatoire par l’Ethyl-Nitroso-Urée (ENU), dont la puissance a été largement démontrée au cours de ces dernières décennies dans la création de modèles murins constitue un outil remarquable et essentiel en génomique fonctionnelle. Cette approche est en effet d’un apport considérable pour la compréhension de la fonction des gènes et de leur régulation et constitue un accélérateur pour identifier des éléments clés dans une voie de signalisation. Cette approche systématique, basée sur le criblage simultané d’un grand nombre de souris ne nécessite aucune connaissance préalable sur l’identité et la fonction des gènes étudiés. Les mutants sont identifiés au travers de cribles phénotypiques spécifiques, hiérarchisés et non-invasifs. L’identification du gène et de la mutation causale responsable du phénotype sont réalisés par un travail de cartographie génique en utilisant une série de marqueurs polymorphes ou par séquençage nouvelle génération. L’objectif de ma thèse a été de caractériser au niveau phénotypique et moléculaire, 3 lignées murines indépendantes issues de deux cribles ENU, un crible récessif et un crible dominant sensibilisé. Le premier crible visait à développer des modèles de pathologies humaines, à partir duquel a été isolée la lignée vdb, qui présente des défauts du système vestibulaire dus à une mutation dans le gène otog codant pour l’otogeline, et constitue un modèle de surdité chez l’homme. Le deuxième crible avait été mis en place dans le but d’approfondir nos connaissances fondamentales sur le développement du système squelettomusculaire chez les mammifères, plus particulièrement chez l’homme et le bovin. Les analyses de deux lignées issues de ce crible, GMA24 et GMA06, ont permis d’identifier la mutation dans le gène Phex pour les souris GMA24 qui présentent un retard de croissance et constituent un modèle pour la maladie XLH (X-Linked Hypophosphatemic Rickets) chez l’homme. Pour les souris GMA06 présentant une hypermusculature, la mutation a été localisée sur le chromosome 2 et son identification est en cours. Ces trois modèles murins constituent des outils intéressants qui peuvent s’ajouter aux modèles déjà existants pour la surdité, la maladie XLH et les maladies type myopathies pour mieux appréhender les mécanismes moléculaires impliqués dans ces pathologies et les interactions génétiques mises en jeu dans l’objectif de tester de nouvelles thérapies.
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