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Découverte et analyse de signatures à grande échelle dans les protéines amyloïdes.
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Edité par CCSD ; Société de chimie biologique -
National audience. Le terme "amyloïde" décrit des dépôts intra ou extracellulaires, principalement composés de protéines assemblées en fibres. Ces fibres amyloïdes présentent des caractéristiques particulières : structure dite "cross-beta", biréfringence verte après coloration au rouge Congo et résistance aux protéases. Pourtant, les protéines mises en évidence au sein de ces fibres appartiennent à une trentaine de familles sans ressemblance structurale ou fonctionnelle évidente, à l'exception de cette capacité à former des agrégats fibrillaires insolubles. Les fibres amyloïdes sont caractéristiques, notamment, de plusieurs pathologies neurodégénratives majeures, telle que la maladie d'Alzheimer. Toutefois, les mécanismes moléculaires conduisant à la formation des fibres amyloïdes sont encore largement inconnus. La comparaison des différentes familles de protéines amyloïdes devrait permettre de mettre en évidence des déterminants physico-chimiques impliqués dans ces mécanismes d'agrégation. Le travail présenté dans cet article est divisé en trois points principaux : • La première étape a été la construction d'une base de connaissance, appelée AMYPdb, dédiée au stockage d'informations sur les familles de protéines amyloïdes et leurs signatures de séquences. AMYPdb est la première base de données consacrée à l'identification bioinformatique de signatures de séquences pouvant jouer un rôle dans l'agrégation protéique et l'assemblage en fibres. • La seconde partie a été la découverte à grande échelle de signatures pour chacune des familles de protéines amyloïdes. Cela a généré 3332 motifs, qui ont ensuite été recherchés dans les 2 millions de séquences d'UniProtKB. 14 millions d'occurences de ces motifs ont ainsi été découvertes. • Dans un troisième temps, nous avons analysé qualitativement chaque signature en utilisant trois critères : la sensibilité, la spécificité et la corrélation. Nous avons ainsi mis en lumière des signatures de meilleure qualité que les motifs déjà connus des protéines amyloïdes. Ces signatures ont ensuite été utilisées pour identifier de nouvelles protéines appartenant aux familles amyloïdes.
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