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Neurotoxicity of endocrine disruptors : evaluation of the impact of bisphenol A on myelination by a global lipidomics approach. Neurotoxicité des perturbateurs endocriniens : évaluation de l'impact du bisphénol A sur la myélinisation par une approche lipidomique globale
Archive ouverte
Edité par CCSD -
During development, the brain is exposed to a myriad of endocrine disruptors (EDCs) which, even at low doses, can interfere with many signaling pathways and thereby contribute to the development of neurodevelopmental disorders. Few studies have explored the impact of EDCs on oligodendrocytes, even as they provide myelination, a fundamental step in CNS development (Smirnova et al., ALTEX, 2014). Lipids, the very majority constituents of myelin, can be considered as essential indicators of the pathological or toxic disturbances of which it is the target. Our study aimed to investigate the effect of bisphenol A (BPA), a reference EDC, on oligodendrocyte differentiation and myelination through lipidome disturbances. We relied on two experimental models: an in vivo model based on the exposure of mice to BPA during gestation and lactation, from gestational day (G) 7 to postnatal day (P) 22, and an in vitro model of oligodendrocytes in the process of differentiation, the Oli-neu line. We also based our study on an exhaustive characterization of the lipid modifications in these two models, using lipidomic analyzes by ultra-performance liquid chromatography coupled with mass spectrometry. As a prerequisite for studying the effects of BPA, the lipid changes associated with oligodendrocyte differentiation and myelination were first characterized. In female mice, between a poorly myelinated early stage (P15) and a late myelinated stage (P30/P40/P60), myelination was accompanied by an enrichment in lipids characteristic of myelin such as sulfatides (ST), hexosylceramides, phosphatidylethanolamine (ePE) plasmalogens and cholesterol. Myelination was also accompanied by a decrease in the content of phosphatidylcholines (PC) and an increase in the content of phosphatidylethanolamines (PE), phosphatidylserines (PS) and phosphatidylinositols (PI), concomitant with an increased proportion of fatty acids monounsaturated (MUFA) in these subclasses. These results were supported by an increased expression of genes involved in the synthesis of PE, PI, PS and MUFA in O4+ oligodendrocytes during postnatal development. Most of these changes were also observed in males but with a lower amplitude due to more advanced myelination at P15 compared to females. Similarly, the differentiation of Oli-neu was accompanied by an increase in the contents of ST, ePE, PE, and PI and a decrease in the level of PC. In vivo, early exposure to BPA (40 µg.kg-1.d-1) caused transient changes in the myelin lipidome at P15, disappearing at P30 and P60. These changes, observed only in females, included a decrease in PC content concomitant with an increase in PS, PE, ePE, PI, and their MUFA content, corroborated by the increase in the expression of the gene encoding ETNK1 in the brain, an enzyme involved in the biosynthesis of PEs. These changes suggest that exposure to BPA accelerates the process of myelination in the female during the first two postnatal weeks. Conversely, in vitro, BPA (10 µM) slightly slowed down Oli-neu differentiation by targeting ST metabolism. In conclusion, by focusing on the process of myelination and its disruption by BPA through the exhaustive exploration of the lipidome, this study could contribute to clarifying the role of this EDC in neurodevelopmental disorders. . Au cours du développement, le cerveau est exposé à une myriade de perturbateurs endocriniens (EDC) qui, même à faible dose, peuvent interférer avec de nombreuses voies de signalisation et, de ce fait, contribuer au développement de troubles neurodéveloppementaux. Peu d'études ont exploré l'incidence des EDC sur les oligodendrocytes, alors même qu'ils assurent la myélinisation, une étape fondamentale du développement du SNC (Smirnova et al., ALTEX, 2014). Les lipides, constituants très majoritaires de la myéline, peuvent être considérés comme des indicateurs essentiels des perturbations pathologiques ou toxiques dont elle est la cible. Notre étude visait à étudier l'effet du bisphénol A (BPA), EDC de référence, sur la différenciation des oligodendrocytes et la myélinisation au travers des perturbations du lipidome. Nous nous sommes appuyés sur deux modèles expérimentaux : un modèle in vivo reposant sur l'exposition de souris au BPA pendant la gestation et la lactation, du jour de gestation (G) 7 au jour post-natal (P) 22, et un modèle in vitro d'oligodendrocytes en cours de différenciation, la lignée Oli-neu. Nous avons également fondé notre étude sur une caractérisation exhaustive des modifications lipidiques dans ces deux modèles, à l'aide d'analyses lipidomiques par chromatographie liquide ultra-performance couplée à la spectrométrie de masse. En prérequis à l'étude des effets du BPA, les modifications lipidiques associées à la différenciation des oligodendrocytes et à la myélinisation ont tout abord été caractérisées. Chez la souris femelle, entre un stade précoce peu myélinisé (P15) et un stade tardif myélinisé (P30/P40/P60), la myélinisation s'est accompagnée par un enrichissement en lipides caractéristiques de la myéline tels que les sulfatides (ST), les hexosylcéramides, les plasmalogènes phosphatidyléthanolamine (ePE) et le cholestérol. La myélinisation s'est également accompagnée d'une diminution de la teneur en phosphatidylcholines (PC) et une augmentation de la teneur en phosphatidyléthanolamines (PE), phosphatidylsérines (PS) et phosphatidylinositols (PI), concomitante à une proportion accrue d'acides gras monoinsaturés (AGMI) dans ces sous-classes. Ces résultats ont été étayés par une expression augmentée des gènes impliqués dans la synthèse des PE, PI, PS et AGMI dans les oligodendrocytes O4+ au cours du développement post-natal. La plupart de ces changements ont également été observés chez les mâles mais avec une amplitude plus faible en raison d'une myélinisation plus avancée à P15 par rapport aux femelles. De façon similaire à la myélinisation in vivo, la différentiation des Oli-neu s'est accompagnée d'une augmentation des teneurs en ST, ePE, PE, et PI et une diminution du taux de PC. In vivo, l'exposition précoce au BPA (40 µg.kg-1.j-1) a provoqué des modifications transitoires du lipidome de la myéline à P15, disparaissant à P30 et à P60. Ces modifications, observées uniquement chez la femelle, incluaient une diminution de la teneur en PC concomitante à une augmentation des PS, PE, ePE, PI, et de leur contenu en AGMI, corroborés par l'augmentation de l'expression du gène codant ETNK1 dans le cerveau, enzyme impliquée dans la biosynthèse des PE. Ces modifications suggèrent que l'exposition au BPA accélère le processus de myélinisation chez la femelle au cours des deux premières semaines postnatales. A l'inverse, in vitro, le BPA (10 µM) a légèrement freiné la différenciation des Oli-neu en ciblant le métabolisme des ST. En conclusion, en s'intéressant au processus de myélinisation et à sa perturbation par le BPA par l'exploration exhaustive du lipidome, cette étude pourrait contribuer à clarifier le rôle de cet EDC dans les troubles neurodéveloppementaux.
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