Implication de la biogenèse des ribosomes dans la régulation des cellules souches : étude du gène Notchless dans l'homéostasie des cellules souches hématopoïétiques chez la souris adulte

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Le Bouteiller, Marie

Edité par CCSD -

Numerous factors regulating Hematopoietic Stem Cells (HSC) function have been identified during the last decade thanks to mouse models. During my PhD, I showed that Notchless (Nle) is required for the maintenance of adult HSC. Ubiquitous inactivation of Nle in adult mouse induced the death of the mouse within 12 days, preceded by a rapid disappearance of HSC and multipotent progenitors. Following Nle inactivation, HSC entered cell cycle, suggesting that Nle is critical to maintain HSC quiescence. No increase in apoptosis was detected. Several transplantations approaches showed that Nle is cell-autonomously required in HSC. Altogether these results indicate that Nle is a new regulator of HSC maintenance, both in homeostasis and under stress conditions. Moreover, in vivo and ex vivo approaches suggest that Nle is dispensable for B cells and myeloid progenitors development and survival. Recent data showed that Nle ortholog in yeast is involved in ribosome biogenesis. Using murine ES cells, I showed that this role is conserved in mouse. Using hematopoietic cells labelling coupled with FISH on rRNA, I showed that Nle deletion induced defects in ribosome biogenesis in HSC and immature progenitor cells, but not in B cells. Altogether, this study suggests that ribosome biogenesis might be specifically regulated depending on cell type, and particularly in stem cells . De nombreux facteurs régulant la fonction des Cellules Souches Hématopoïétiques (CSH) ont été identifiés ces dernières années grâce à des modèles murins. Au cours de ma thèse, j'ai montré que le gène Notchless (Nle) était nécessaire au maintien des CSH adultes. L'inactivation ubiquitaire de Nle chez la souris adulte provoque la mort des souris en une douzaine de jours, précédée d'une disparition rapide des CSH et des progéniteurs multipotents. Suite à la délétion de Nle, les CSH entrent en cycle indiquant que Nle pourrait être important pour le maintien de la quiescence des CSH. Aucune augmentation de l'apoptose n'a été détectée. Différentes approches de greffes ont montré que Nle était requis dans les CSH de façon autonome cellulaire. L'ensemble de ces données a permis de conclure que Nle est un régulateur critique du maintien des CSH, à l'homéostasie et en situation de stress. Par ailleurs, des approches in vivo et ex vivo suggèrent que Nle n'est pas requis pour le développement et la survie des cellules B et des progéniteurs myéloïdes. Des données récentes ont montré que l'orthologue de Nle chez la levure était impliqué dans la biogenèse des ribosomes. En utilisant des cellules ES murines, j'ai montré que ce rôle était conservé chez la souris. Par une approche combinée de marquages des cellules hématopoïétiques et de FISH sur les ARNr, j'ai montré que la délétion de Nle affectait la biogenèse des ribosomes dans les CSH et les progéniteurs immatures, mais pas dans le lignage B. Dans son ensemble, mon travail de thèse suggère que la synthèse des ribosomes pourrait être spécifiquement régulée en fonction du type cellulaire, et en particulier dans les cellules souches

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